第三の血糖強化治療試験の結果

6月に開催されたアメリカ糖尿病学会（ＡＤＡ）では、血糖値の強化治療試験、ACCORDとADVANCEに加えて、VADT試験の結果も発表されました。強化療法は心血管疾患予防に関しては却って有害、というACCORD試験の結果は真実なのか、偶然なのか？真相を知るには三本の試験を比較して連立方程式を解かなければなりません。しかし、VADT試験は最終フォローアップが9日前に完了したばかりなので、現時点では十分な基礎データがありません。9月の欧州糖尿病学会（ＥＡＳＤ）までお預けです。今回は、VADT試験の概要だけを紹介します。ACCORD試験ほどではありませんが、不安の残る内容です。


VADT試験はアメリカの退役軍人省傘下の医療組織が実施した長期アウトカム試験で、血糖管理が上手くいっていない患者1791人を対象に、メジアン6年間実施されました。介入試験は完了しましたが、更に9年間、追跡調査する予定です。


他の試験と同様に、血糖値の強化療法と標準的療法の大血管性疾患予防効果を比較した試験ですが、患者背景や介入方法が若干違います。

• アメリカの退役軍人だけが対象で、男が97％を占めること


• ベースライン時点のHbA1cが9.4％と最も高いこと


• 糖尿病性神経症の有病率が43％など、病歴が数年長いだけな割には合併症を持つ患者が多いこと


• 血糖管理目標が、強化療法群は6.5％未満とADVANCE試験並みであった一方、標準療法群は8-9％と穏やかであったこと


• 血糖管理の達成値は夫々6.9％と8.4％で強化療法群は目標を達成できなかったこと


• 用いる薬がある程度固定されていて、群間の差が出ないように配慮されていること（例えば、5年経過段階で夫々の群の65％と55％がrosiglitazoneを服用）。服用する薬は同じで用量が異なるだけ、という形にすることで、薬の差ではなく治療方針の差を検出することが趣旨です。


• 他の試験は血圧強化療法試験なども兼ねていましたので、血圧管理の面ではやや物足りない面もありましたが、VADTはアメリカの治療ガイドラインに則って血圧やコレステロールも十分に治療しました。全被験者平均で血圧は132/76 mmHgから126/68に、LDL-C値は103mg/dLから74に低下し、スタチンの服用率は58％から84％に、アスピリンなど抗血小板薬は76％から92％に上昇しました。

VADT試験のデザイン

• 組入れ・除外条件：二型糖尿病の退役軍人で、インスリン、又は経口糖尿病薬の最大用量を服用しているのにHbA1cが7.5％を超える患者。41歳以上。過去6ヵ月間に心血管イベントを発症した人は除外。


• 実施期間：2000年12月から2008年5月まで実施。メジアン・フォローアップ期間は6年間。


• HbA1c目標：強化療法群は6.5％未満、標準療法群は8-9％、群間差が1.5％以上になることを想定。


• 介入方法：治療開始時に用いる薬は、metformin（BMIが27kg/m2以上の場合）またはglimepiride（SU剤；BMIが27未満の場合）及び、rosiglitazone。十分に低下しない場合はインスリンを追加し、それでも足りない場合は経口糖尿病薬を追加。


• 患者背景：平均年齢60.4歳、病歴11.5年、BMIは31.3kg/m2、HbA1c9.4％、男が97％を占める。有病率は冠動脈疾患40％、糖尿病性神経症43％。服薬状況は全員が経口糖尿病薬を服用、半分程度の患者がインスリンを使用。


• 主評価項目：複合評価項目、time to event分析（心血管死、心筋梗塞、卒中、鬱血性心不全、冠動脈再建術、手術不能な冠動脈疾患、＜下肢などの＞切断、末梢血管再建術、脳卒中、または脳血管再建術のうち、最初に発生したイベントをカウント）

結果は、主評価項目の発生率が強化療法群は25.9％（892人中231人）、標準療法群は29.3％（899人中263人）で、ハザードレシオは0.868、p値は0.12となりました。カプラン・マイヤー・カーブを見ると、2年目以降は両群の曲線が乖離しているのですが、有意差には到達しませんでした。


主評価項目としてカウントされたもののうち、最も多かったのは冠動脈再建術で、発生率は9.7％と7.8％でした（p=0.17）。心筋梗塞（6.3％対6.1％）や鬱血性心不全（5.6％対5.3％）は大差ありませんでした。


小血管性疾患の分析は未だ結果が出ていませんが、おそらく、良い結果が出るでしょう。大血管性疾患予防効果は十分ではないけれど小血管性疾患を予防できるなら強化療法も価値がある・・・プレゼンテーションを聞きながら、このように考えていたところ、冷や水を浴びせられました。有意差はないものの、心血管疾患による死亡や全死亡が多かったのです。前者は36人対29人で、単純計算では1.24倍。突然死が11人対4人と多かったとのことです。二次的評価項目である全死亡のハザードレシオは1.065倍（p=0.67）となっています。


この試験は規模が小さいため、主評価項目ですら様々な事象を寄せ集めることで検出力を確保しているくらいです。死亡のような稀な事象で有意差が出なかったとしても、安心できません。心血管疾患リスクを削減するトレンドは見られたが、心血管疾患で死亡した人は多いという、ACCORD試験の結果と符合していることが気になります。


VADT試験の研究者は、様々なデータマイニングを行って、リスク因子を探索しました。まず、主評価項目については、ハザードレシオが病歴と相関することが発見されました。グラフを見ると、0-6年の患者は0.8以下に留まっていますが、15年以上の患者は1を上回っています。また、両群の心血管死のリスク因子として最も相関性が高かったのは過去3ヵ月以内の重度低血糖症（意識が喪失・低下し自力では回復できなかった事例）の発生でした。ハザードレシオ4倍、p値は0.008以下でした。意外なことに、標準療法群のほうがデータが悪かったそうです。薬に関してはインスリン服用者のデータがあまり良くありませんが、研究者は否定しています。この試験は特定の薬剤の効能を調べた試験ではないので、明確なことはいえません。


他の試験でも様々なサブポピュレーション分析が行われましたが、今のところ、共通点はなさそうです。ACCORD試験では低血糖との相関性は見られなかったようです。ベースライン時点で65歳未満の患者とHbA1c8％超の患者の全死亡リスクが高く、また、8％未満の患者と心血管疾患未経験の患者には心血管疾患予防効果でも良さそうなデータになったようですが、他の試験では同様な指摘はされていません。ADVANCE試験の研究者は、ACCORD試験との患者背景の違いに注目して、HbA1cやBMIの高低で分類してサブポピュレーション分析を行いましたが、高HbA1c患者でも、高BMI患者でも、心血管死リスクは見られませんでした。


これらのサブポピュレーション分析の多くは後ろ向き分析でしょう。検出力の問題もあり、一本の試験の結果だけで結論を出すわけにはいきません。三本の試験のデータを元に、同じ切り口で分析を行い、結果を並べて解釈を議論するような作業が必要でしょう。


VADT試験を見ていて思いついたのは、病歴の長い患者を対象とする試験では、前治療の影響が出てしまうのではないかということです。この試験では最初の6ヵ月間に血糖値が大きく低下しましたが、主評価項目の曲線が乖離したのは2年目からでした。ADVANCE試験はもっとゆっくりと下げたせいか、3年目からでした。現時点で小血管性疾患予防効果のデータがあるのはADVANCEだけですが、乖離は更に遅く4年経った後でした。となると、治験開始当初の成績は、前治療の寄与が大きいと考えざるを得ません。心血管死のリスクが時系列と相関するのか、気になるところです。


ACCORD試験で心血管死・全死亡リスクに偏りが発生したのはなぜなのか？半年経ってもまだ答えはでません。ADVANCE試験の研究者は、小血管性疾患を予防する上で強化療法は有益だが、血糖値はジェントルに下げたほうが良いと言っていました。また、心血管リスクを削減するために血圧管理が重要、と強調していました。


ACCORD試験やVADT試験の対象になったような、血糖値が比較的高い患者はどうしたら良いのでしょうか？どちらも心筋梗塞などを防ぐトレンドは見られましたが、心血管疾患で死亡する人はむしろ多かったのですから、無理をして下げないほうが良いのかもしれません。


二型糖尿病の新患は、UKPDS試験によって、生活習慣改善だけで血糖値が十分に下がらないようなら早く薬物療法を始めたほうが良いことが明らかになりました。事後的分析で血糖値が低い人のほうが心血管リスクが小さいことが分かった為、幾つかの学会は血糖値を6.5％以下に管理するよう推奨しています。しかし、新患と病歴の長い患者は病態が違うかもしれませんし、ACCORD試験のように三種類の経口剤とインスリンを併用するような多剤併用療法を行うのは、薬の副作用や患者の精神的負担が心配になります。今回の三本の試験で一つだけ、はっきりしたことは、患者のタイプ毎にきちっとした臨床試験を行ってリスクとベネフィットを確認しなければならないということです。三本の試験が思わしくない結果になったことにより、今後、二型糖尿病のアウトカム試験が下火になることが危惧されますが、今回の教訓を生かすには、エキスパート・オピニオンや後ろ向きサブセグメント分析に頼らずに、命題の妥当性を一つ一つ確認していく必要があります。血糖管理はどのように行うのがベストなのか？私たちの知識は十分ではないということを自覚しなければなりません。

EzetimibeのTG低下作用

医学者の対談を読んでいると、時々、あれっと思うことがあります。何年か前に医学誌の広告として掲載されていた血圧降下剤に関する対談で、エストロゲンには心血管疾患予防効果がありそうというコメントがあり、根拠として動物試験のデータがグラフで引用されていました。しかし、アメリカで実施された二本の長期大規模試験で全く効果が見られなかったことは言及されていませんでした。人種が違うので日本人にも効果がないのかどうかは分かりませんが、でも、マウスよりはアメリカ人のデータのほうが信用できるのではないでしょうか。


あるブログでezetimibeに関する研究者の対談を読みました。あれっと思うコメントがあったので、今回はこの点を検証します。

「エゼチミブはTGにも好影響を及ぼしますから，LDL-C値だけでなくTG値も高い複合型の患者にはエゼチミブをファーストラインとして使用し，厳格にLDL-C値を下げたい場合には，スタチンを追加するといった使い方もあると思います。」

何の予備知識もない人が読めば、スタチンはTGの治療にはあまり効かないので、LDL-CだけでなくTGも下げなければならない場合はエゼチミブのほうが良い、と誤解するでしょう。少なくとも、TGを下げる作用はエゼチミブのほうが高いと言っているように聞こえます。


アメリカのezetimibeのレーベルには、シェリング・プラウが行った一次性高脂血症ファーストライン試験の結果が出ています。偽薬（PBO）、ezetimibe（10mg）、スタチンの様々な用量、そしてezetimibeとスタチンの併用を比較した12週間の試験です。その中から、atorvastatin（アメリカでは一日用量10-80mgが承認されています）試験とpravastatin（同じく10-40mgが承認）試験のデータをグラフにしてみました。

ezetimibeとatorvastatin

ezetimibeとpravastatin

ezetimibeのTG低下作用は小さく、スタチンの最低用量と比べても見劣りします。とはいえ、日本人は特別なのかもしれません。そこで、日本の添付文書を読んでみると、臨床成績のところに以下のように記されています。

二重盲検比較試験

高コレステロール血症患者100例に本剤10mgを1日1回食後に12週間投与した結果，LDLコレステロールは18.1％，総コレステロールは12.8％，トリグリセリドは2.2％低下し，HDLコレステロールは5.9％上昇した。

日本人でも同じようです。尤も、これらのデータは高脂血症全般で、LDL-CとTGが特に高いタイプに限定されていません。ezetimibeのレーベルにはこのタイプの患者だけを対象とした試験のデータは出ていません。一方、atorvastatinのアメリカのレーベルにはFredrickson IIb型（LDL-CとVLDL-C、TGが高い）患者の治験データが出ています。一日10mgでTGが20％前後低下というもので、上記のデータと大差ありません。


こうしてみると、LDL-C値とTG値が高い患者にエゼチミブをファーストラインで使う、という意見には首を傾げざるを得ません。


この発言の趣旨は、本当は違うのかもしれません。論文とは異なり、専門家同士の対談は、何かの拍子に読者の存在を忘れて、注釈すべきことを失念したり、詳しい説明を端折ってしまうことがあります。私自身、仕事で同じような失敗を何度もしています。私たちは、対談の内容を鵜呑みにしないよう気を付ける必要がありそうです。

ADVANCE試験とACCORD試験から学ぶ、転ばぬ先の杖

二型糖尿病の強化療法試験ACCORDとADVANCEの結果が論文・学会発表されました。正確に言えばACCORDの学会発表は未だですが、ＡＤＡアメリカ糖尿病学会が6月6日に開催したプレスブリーフィングで概要が紹介され、報道規制も解除されました。


ACCORD試験とADVANCE試験の関連リンク

• 治験論文とエディトリアル


ACORD試験


ADVANCE試験


エディトリアル


もう一本のエディトリアル


• ADAのメディア向け情報ページ（6月6日午後2時の所にADAのリリースとプレスブリーフィングのmp3ファイルあり）

この二本の試験は二型糖尿病で心筋梗塞などのリスクが高い中高年を対象にしたもので、血糖値をアグレッシブに下げることによって、大血管性・小血管性疾患を減らすことを企図したものです。高血糖状態が続くと血管や神経に悪い影響を与え、大血管性疾患（心筋梗塞、脳卒中など）や小血管性疾患（腎症や網膜症、神経症など）が起きやすくなります。このため、現在の治療ガイドラインはHbA1cを7％未満（ADA）あるいは6.5％未満（AACE）に下げることを推奨しています。しかし、6.5％でも正常値よりは高いわけですから、もっと下げればもっと合併症を減らすことができるかもしれません。

また、薬物療法が小血管性疾患リスクを抑制することを裏付けるエビデンスは複数、存在しますが、大血管性疾患に関する効果は明確ではありません。血糖値をもっと下げれば、大血管性疾患を減らすことができるかもしれません。中高年の患者にとっては大血管性疾患が一番の脅威なのですから、リスク削減手法の探求は重要な課題です。過去に実施された長期大規模試験は一型糖尿病や病歴の短い二型糖尿病患者を対象としたものが多く、その意味でも、今回の二試験は重要な意義を持っています。

デザインの比較

	ACCORD	ADVANCE
対象	二型糖尿病（HbA1c≧7.5％）で 心血管疾患既往又は高リスク、 40～79歳	二型糖尿病（HbA1c制約なし）で 大小血管性疾患既往又は高リスク、 55歳以上
実施地域	北米	欧州、アジア、豪州、北米
治療方針	強化療法群は<6.0％、 標準療法群は7.0-7.9％を目指す	強化療法群は≦6.5％、 標準療法群は各地域の ガイドラインに則る
追跡期間	3.5年（平均）	5年（メジアン）
同時実施試験	強化vs.標準血圧管理。 fenofibrate vs.偽薬	ACE阻害剤・利尿剤併用vs.偽薬

患者背景と結果

	ACCORD試験		ADVANCE試験
	強化療法	標準療法	強化療法	標準療法
n	5128	5123	5571	5569
平均年齢	62	62	66	66
女 %	38	38	43	42
病歴 年	10	10	8	8
心血管疾患既往 %	36	35	32	32
体重 kg	94	94	78	78
血圧 mm Hg	136/75	137/75	145/81	145/81
LDL-C mg/dL	104.9	104.9	120	120
降圧剤/アスピリン/スタチン 服用率：期初 %	85/55/62	86/54/62	75/44/28	75/44/29
期中 %	91/76/88	92/76/88	89/57/46	88/55/48
A1cメジアン %　期初	8.1	8.1	7.2	7.2
期中の増減 %	-1.7	-0.6	-0.8	-0.2
服用薬剤数平均　期初	1.6	1.6	1.6	1.5
服用薬剤数平均　期中	3.9	2.8	2.4	1.8
低血糖イベント年率発生率 %	3.1	1.0	0.7	0.4
非致死的心筋梗塞・非致死的 卒中・心血管疾患死亡 %	6.9	7.2	10	10.6
ハザードレシオ	0.9	p=0.16	0.94	p=0.32
心血管疾患死亡 %	2.6	1.8	4.5	5.2
全死亡 %	5	4	8.9	9.6
ハザードレシオ	1.22	p=0.04	0.93	p=0.28

注.服用薬剤数の平均値は推定。期中の値はADVANCE試験は最終観察値、ACCORD試験は不明。


その他の観察事項

• ACCORD試験では全死亡数の群間差が54あったが、死因別の差は心筋梗塞が6例、うっ血性心不全7例、心血管施術7例、不整脈は▲6例。一番大きな差が出たのは"unexpected or presumed"心血管疾患死の19例だが、エディトリアルによるとこの項目は低血糖症に関連する可能性もないとはいえない模様。心血管以外で一番差が出たのは呼吸器疾患（肺炎以外）で12例対1例だった。これらの数値にはダブルカウントがある。


• ADVANCE試験の集中療法群は入院イベントが多かった（発生率44.9％対42.8％、ハザードレシオ1.07、p=0.03）。理由は多岐に亘り、神経系、循環器系、消化器系、筋骨格結合組織、怪我など。

結果は表記のように、どちらの試験でも大血管性疾患予防効果は確認されませんでした。それどころか、ACCORD試験では強化療法群のほうが心血管疾患による死亡率が有意に高かったのです。尚、ADVANCE試験では小血管性疾患抑制効果も調べ、有意差が確認されました。マクロアルブミン血症の発症が少なかったことが勝因です。結局、血糖降下剤に期待できるのは小血管性疾患の発症・進行を遅らせることだけで、また、5年間程度の短期間では命に関わるような重大な合併症を減らすことはできず、場合によっては逆効果になる、ということになります。


それでは、どのような場合に逆効果になるのでしょうか？現時点では曖昧な点が多いので、今後、サブグループ・アナリシスや両試験のメタアナリシスが待望されますが、幾つかの「転ばぬ先の杖」が浮上しています。ACCORDもADVANCEも強化療法群のメジアンHbA1cは大差ありません。にもかかわらずACCORDでは心血管死リスクが高かったのですから、ADVANCE試験との違い、即ち、HbA1cの治験開始前の水準や治験中の低下スピードに注目せざるをえません。

同じ強化療法といってもACCORD試験ではよりアグレッシブな治療が行われました。被験者のA1c水準が高かったせいもあり、薬の種類を平均で二剤追加しました。標準療法群は1.2剤、ADVANCE試験の強化療法群は0.9剤です（これらの数値は私の試算です）。その結果、各群のA1c低下幅はメジアンで1.7％、0.6％、0.8％となりました。治療内容の強さに着目すれば、ADVANCE試験の強化療法群はACCORD試験でいえば標準療法群に近いのです。

ACCORD試験の強化療法群のA1cの低下スピードは速く、治験開始後4ヵ月で1.4％低下、1年後には累計で1.7％低下し、その後は安定的に推移しました。一方、ADVANCE試験の強化療法群は3年間に亘り徐々に低下し、やっと0.8％下がりました。このようなことから、研究者の一人はADAの記者発表会で「血糖値はジェントルに下げたほうが良い」と言っていました。

これらのことを考えれば、血糖値が高い患者に対して、血糖値管理目標を達成すべく短期間にアグレッシブな治療を行うのは止したほうが良さそうです。

なぜ、急速・大幅な血糖治療はまずいのでしょうか？他の分野でも急速な治療が反動を呼ぶことがありますので、体の摂理に反しているのかもしれません。薬の副作用かもしれません。無症候性の低血糖が知らないうちに組織を痛め、心筋梗塞などが起きた時のサバイバル能力を衰弱させるのかもしれません。今後、追加的分析が行われるでしょう。尚、ACCORD試験はAvandiaを服用した患者が多いのですが、この薬に関する追加的分析がADA学会で発表されるそうです。

どちらの試験でも、死亡した患者の半分は心血管疾患が原因でした。血糖降下剤が役に立たないとなると、他の方法に頼らざるを得ません。生活習慣では運動や禁煙、薬物療法ではスタチンやアスピリン／Plavix、血圧降下剤などに期待することになります。

PRoFESS試験と治療ガイドラインの関係

前回のコメントは多少ピントがずれていて、ACE阻害剤ではなく利尿剤と関連付けて書いたほうが良かったかもしれません。


ARBの治験が思わしくない結果になると、つい、『ARBはACE阻害剤に肩を並べることはできても凌駕することはできない』という法則を連想してしまいます。今回の発表者であるS. Yusuf博士はHOPE試験の論文の第一著者でもあり、博士自身がHOPE試験に言及していたので、猶更です。その上、私は以前からHOPE試験の結果はおかしいのではないかと思っていましたので、この機会とばかりに関連付けて書いてしまいました。


そこで、今回は、AHA/ASAの卒中・一時的脳虚血発作（TIA）再発予防ガイドラインに即して、PRoFESS試験の結果を振り返ります。


AHA/ASAガイドライン（オープンアクセスです）

• Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack （AHA/ASA 2006）


• Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack, 2008

まず、抗血小板薬に関するリコメンデーションは、

• 非心原性虚血性卒中またはTIAの患者には、卒中の再発やその他の心血管イベントのリスクを削減するために、抗凝固薬より抗血小板薬を推奨する（クラスⅠ、エビデンスレベルA）


• 当初の治療に際して、アスピリン（50-325mg/日）、dipyridamole徐放製剤とアスピリンの併用、そしてclopidogrelは、何れも容認できる選択肢である（I、A）


• アスピリン単剤よりもdipyridamole徐放製剤との併用を推奨する（I、B）


• 直接比較試験に基づいて、アスピリン単剤に代えてclopidogrelを考慮すべきかもしれない（IIb、B）


• アスピリン以外の抗血小板薬の選択に関する十分なエビデンスはない。


• 抗血小板薬の選択は患者のリスク因子や耐容性、その他の臨床的特徴に基づかなければならない。

PRoFESS試験では、dipyridamole徐放製剤とアスピリンのコンビ薬の効果がclopidogrelと比べて非劣性であることが確認されませんでしたが、clopidogrelのほうが優れていた訳でもありません。AHA/ASAのガイドラインには矛盾しないことになります。


次に、血圧管理に関するリコメンデーションは、

• 虚血性卒中またはTIAを経験して超急性期を超えた人には卒中の再発やその他の血管イベントを防ぐために血圧治療を推奨する（I、A）


• 効果は高血圧症の有無を問わないので、全ての虚血性卒中またはTIA患者について、上記の推奨を考慮すべきである（IIa、B）


• 血圧低下目標は不確かであり、また、患者毎に決定されるべきだが、効果に関連が見られるのは平均10/5 mm Hgの削減であり、また、JNC-7（血圧管理ガイドライン）は120/80 mm Hg未満を通常血圧と定義している（IIa、B）

降圧剤のほうは歯切れが悪く、うまく訳せません。解説文によれば、高血圧症患者の卒中・心血管イベント一次予防に有効であるというエビデンスは豊富に存在する一方で、卒中・TIAの二次予防に関するエビデンスは限られているのだそうです。


降圧剤の選択に関する推奨も明確には記されていません。メタアナリシスでは、利尿剤や利尿剤とACE阻害剤の併用で顕著な再発予防効果が見られましたが、ACE阻害剤単剤やベータブロッカーでは見られなかった、と記されています。


ACE阻害剤はHOPE試験とPROGRESS試験が紹介されていますが、良いとも悪いとも言っていません。前者は解釈を巡って意見がまとまらなかったのではないかという印象です。


脳卒中再発予防におけるACE阻害剤の効用が明確でないならば、PRoFESS試験のインプリケーションは、ARBも効果が明確でないのでやっぱり利尿剤が一番、ということになるのかもしれません。

脳卒中再発予防関連の主な試験

	卒中	群間差（mm Hg）
	ハザードレシオ	最高血圧	最低血圧
PATS （利尿剤）	0.71 *	5	2
PROGRESS (perindopril)	0.95	5	3
PROGRESS (perindopril+利尿剤)	0.57 *	12	5
HOPE (ramipril)	0.68 *	3	2
PRoFESS (telmisartan)	0.95	4	2

*偽薬群比統計的に有意

それにしても、利尿剤のエビデンスはそんなに強固なのでしょうか？よく引き合いに出されるMRC試験（利尿剤とベータブロッカーを比較）は20年以上前の話で、PATS試験（利尿剤と偽薬を比較）は中国だけで実施された試験のようです。時代や地域が違えば、患者背景や基礎治療の内容が異なるかもしれません。


ACE阻害剤の試験はどちらも違和感のある内容です。HOPE試験（ramipril対偽薬）は脳卒中・TIAだけを対象にした試験ではなく、該当するのは1割強に過ぎませんでした。全体の解析では有意な卒中二次予防効果が見られましたが、脳卒中・TIA既往患者はサンプルサイズの関係で有意差は出ていません。血圧が3/2 mm Hgしか低下しなかった割には卒中が3割以上少なかったのですが、血圧の測定方法が適切でなかった可能性も指摘されているので、この二つの指標の相関関係を知るには適当ではないかもしれません。


PROGRESS試験は脳卒中・TIAだけが対象ですが、治療方法はperindoprilだけでなく利尿剤の併用も認められました（無作為割付け前に医師が申し込んだ場合）。併用例では血圧が12/5 mm Hgと大きく低下し脳卒中も削減されましたが、perindoprilだけを投与した例では血圧の群間差が5/3 mm Hgに留まり、脳卒中リスクに有意差はありませんでした。この試験の解釈は、やっぱりACE阻害剤は駄目と考えることもできますが、利尿剤単剤投与群が設定されていないので、薬の種類の問題なのか、血圧低下幅の違いが原因なのか、ハッキリしません。


どうにも曖昧な話ばかりなので、PRoFESS試験が成功すれば良かったのですが、話が更に複雑になってしまいました。私自身は、血圧の群間差が小さかったことが原因ではないかと想像しています。


この試験に参加した患者は7割以上が高血圧でした。ベースライン時点の平均血圧は144/84 mm Hgなので、偽薬群の患者の担当医がもう少し下げたいと思って降圧剤を追加したとしても非難できません。むしろ、良心的と褒められるべきでしょう。


このような問題を克服するには、例えば、高血圧症の患者を除外しても良かったのではないでしょうか。過去の試験では、血圧が正常な患者にも効果がありました。あるいは、特定の薬剤に拘らずに血圧目標を比較する（130-140 mm Hgと120-130 mm Hgはどちらが良いか）デザインを採用しても良かったのではないでしょうか。


降圧剤のタイプ毎の違いは面白いテーマですが、一方で、患者によって向き不向きがあることも指摘されています。例えば、ACE阻害剤やARBはアフリカ系アメリカ人に対する降圧作用がやや弱く、LIFE試験やALLHAT試験によれば、臨床的な転帰も若干悪そうです。


また、血圧管理目標を達成するために複数の薬を併用しなければいけない患者にとっては、個々の薬の優越はそれほど重要ではないかもしれません。


amlodipineの特許が切れたので、ARB vs. Ca拮抗剤の論争は下火になるでしょう。ARBも数年後に特許切れが始まります。今後は、特定の薬剤にフォーカスした試験ではなく、併用の組み合わせや治療目標を検証する試験が増えていくのではないでしょうか。

ヘパリン問題のアップデート

（08/5/17：APP社のヘパリン値上げに関するリリースのリンクを追加しました）

ヘパリン問題のアップデートとして二つの話を書きます。


アメリカやドイツで過敏反応が多発したのは過硫酸化コンドロイチン硫酸（OSCS)の混入が原因である可能性が高まりました。容疑が絞り込まれ、検出方法も開発されたおかげで、安価で貴重な薬剤であるヘパリンを大量にお蔵入りさせる事態は回避できそうですが、一方で、混入が僅かであった場合でもリコールすべきなのかという難しい問題が浮上しています。New England Journal of Medicine誌に掲載された動物試験論文によれば、OSCSの毒性は特定の用量域に限定されていて、それ以上でも以下でも発揮されないとのことです。残念なことに、人間に投与する場合の危険域については言及されていませんでした。分からないのでしょう。


日本で扶桑薬品が5月2日に一部製品の自主回収を発表しましたが、この決定に至る過程でも、どの程度の混入なら許容できるのかが問題になったようです。


同様なジレンマは、欧州でも低分子量ヘパリンで起きています。サノフィ･アベンティスのenoxaparinで混入が見つかり、フランスは当該ロットの回収を発表（フランス語です）しましたが、イギリスは回収しないことを発表しました。


一難去ってまた一難、という印象ですが、全体としてみれば、特定の工場で作られた原料を使った全ての製品をお蔵入りにするのではなく、検査で陽性だったものだけに絞り込めたことは、安定供給を確保する上で大きな意義があったのではないでしょうか。


さて、アメリカではバクスターが大規模な自主回収を行いました。原料調達先の一つである中国の合弁会社は、ＦＤＡから品質管理体制の改善要求を受けましたので、しばらくは輸出できないでしょう。現状は、APP Pharmaceuticals社が供給責任を果たすべく孤軍奮闘しています。


同社は生産体制を月産1200万バイアルと従来の3-4倍に拡大したようです。問屋や医療施設の在庫補充需要も旺盛な模様で、これが一巡すれば700-800万バイアルに落ち着く見込みのようです。


売上高が増えて幸運なように見えますが、悩みもあるようです。ヘパリンは安価なので元々、利鞘が小さい上に、今回の問題でヘパリン原料の価格が急騰しているからです。世界中のヘパリン･メーカーが素性の確かな原料を求めた結果、過去3ヵ月で200％値上がりしたそうです。


価格に転嫁したいところですが、現状で値上げを打ち出すと、人の弱みにつけこむ嫌な企業というイメージを与えかねません。かといって、原料価格の高騰を吸収できるほどの余力もありません。このため、大口ユーザーなどと値上げに向けた話し合いを進めている模様です。


とうとう、5月15日に値上げを発表しました。1000単位当り6セント値上げするようで、透析一回当りのコスト増は48セント、アメリカの透析費用の0.5％を占めるだけとのことです。


アメリカでは数年前に、インフルエンザ予防用ワクチンの供給不足が頻発したことがあります。大手メーカーであるカイロンの英国工場が英国の規制局の検査に合格できず、生産をストップしたり、一社が撤退したことなどが原因です。当時、米国疾病予防管理センターでは、安定供給体制を確立するためには価格の引き上げを受け容れることも必要とコメントしていました。


その後、ノバルティスやグラクソ･スミスクラインがインフルエンザ予防用ワクチン・メーカーを買収したため、供給体制は強化されました。価格については把握していませんが、政府が購入価格を引き上げたという話を聞いたことがあります。


ギョーザ事件もそうですが、トラブルが発生する度に反省するのは、安全はタダでは買えないということです。商取引の根幹は相互の繁栄で、取引先が最低限の収益を上げることができなかったら、こちらの事業にも響きます。ヘパリンについても、値上げを受け容れる余地があるのかもしれません。

Ｃ型肝炎治療の新星

新しいタイプのＣ型肝炎治療薬が臨床開発の階段を一歩ずつ上がってきました。順調に進めば2011年にも欧米で発売されるでしょう。日本でも、それほど遅れずに発売されるのではないでしょうか。

Ｃ型慢性肝炎の現在の標準療法はPEG化インターフェロンとribavirinの併用で、過半の患者が奏効しますが、難治性のＩ型ウイルスに対する奏効率は４割程度です。また、奏効しなかった場合の選択肢は少なく、奏効率もあまり上がりません。そこで注目されているのが、STAT-C（Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV）と呼ばれる一連の薬です。

HIV/AIDS治療では、ウイルスがリンパ球に感染して内部で増殖し、リンパ球を出て次の感染先を見つけるまでの様々な過程をターゲットとする薬が実用化されています。逆転写阻害剤やプロテアーゼ阻害剤、エントリー・インヒビター、インテグラーゼ阻害剤などです。HIVというウイルスはしぶとく、直ぐに薬剤耐性を取得してしまうので、異なった過程を阻害する複数の薬を併用して強力かつ一気呵成に叩く、多剤併用療法が一般的です。これらの薬と同様に、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）の増殖に必要な酵素などを阻害するのがSTAT-Cで、HCVの複製・組立に必要な酵素であるNS3プロテアーゼや、RNAの転写に必要なポリメラーゼを阻害する薬が臨床開発の中期・後期に進んでいます。HCVも直ぐに変異してしまうので一剤だけではうまく行かない模様ですが、PEG化インターフェロンやribavirinと三剤併用することによって克服できそうです。

開発が最も進んでいるのはプロテアーゼ阻害剤VX-950（telaprevir）で、アメリカのバイオ企業バーテックス（ホームページ）がジョンソン･エンド･ジョンソンと提携して、昨年、フェーズⅢ試験を開始しました。日本の権利は田辺三菱製薬が持っていて、フェーズⅠ試験中です。

先日、欧州の学会で、Ｉ型ウイルスに感染して初めて治療を受ける患者を対象としたフェーズⅡb試験の途中経過が発表されました。様々な用法がテストされていますが、一番良さそうなのは三剤併用で12週間治療した後に更にPEG化インターフェロンとribavirinの二剤だけで12週間治療する『24週間コース』です。持続的ウイルス学的奏効率（ＳＶＲ：治療を終えてから24週間経った時点でウイルスが検出されなかった患者の比率）はPROVE 1試験が61％、PROVE 2試験が68％でした。標準療法（48週間コース）のＳＶＲはPROVE 1試験が41％で、PROVE 2試験は未だ結果が出ていません（コースが長いので時間がかかるのです）。一群80人程度の試験ですが、中々良い結果といえるでしょう。主な有害事象はラッシュ、掻痒、貧血、下痢、悪心など。HIV/AIDSの多剤併用療法と同様に副作用も増えますが、治療期間が半分で済むというメリットもあります。

この学会では、フェーズⅡb試験で標準療法群に組み入れられた患者のうち、奏効しなかった患者に三剤併用投与した試験の初期解析結果も発表されました。現時点では症例数が少ないのですが、治療開始後４週間経った時点で、60人中49人がウイルス検出不能になりました。

STAT-Cは標準療法と異なり作用のオンセットが早いのですが、一方で、治療を続けるうちにウイルスが再燃してしまうことがあります。このため、初期のデータが良くても楽観はできません。また、この試験はキチンとした無作為化対照試験ではなく単群試験に過ぎません。それでも、二次治療でこれだけの成果が上がったというのは驚くべきことでしょう。

標準療法が奏効しなかった患者にVX-950を単剤投与した試験ではあまり良い結果が出ませんでしたので、三剤併用しても駄目なのではないかと私は思っていました。三剤のうち二剤は効かなかったわけですから、事実上、単剤投与と同じなのです。しかし、この試験では標準療法に殆ど反応しなかった患者でも過半が探知不能になりました。STAT-Cにはインターフェロン感受性を高める作用があるらしく、シナジーが生じているのかもしれません。

シェリング･プラウもプロテアーゼ阻害剤boceprevirでフェーズⅡb試験（Ｉ型、一次治療）を実施しています。フェーズⅡb試験の途中経過データが発表されましたが、VX-950と同様に、良さそうな結果が出ています。

ポリメラーゼ阻害剤ではロシュがR1626のフェーズⅡa試験（同）の途中経過を発表しました。標準療法群は48週間の治療を終えた段階で奏効率が65％。一方、三剤併用で４週間、標準療法で更に44週間治療した群の同様な奏効率は84％でした。ここでも、20ポイント程度上乗せされています。R1626は有害事象発生率がやや高く、ラッシュや刺激過敏、疲労などに加えて、重度の血小板減少症や重篤（グレード４）の好中球減少症が見られました。ロシュはファーマセットと提携してR7128も開発しています。まだフェーズⅠのデータしかありませんが、忍容性はこちらのほうが良さそうです。

STAT-Cの第一号は、副作用が原因で開発中止になりました。第二号以下にも同じ落とし穴が待っているかもしれません。しかし、今のところは順調に進んでいるようです。

豪が低分子量ヘパリンでリコール

ヘパリンの不純物混入問題は一段落したかと思っていたら、今度は低分子量ヘパリンの一部ロットがオーストラリアで自主回収になりました。TGAが4月22日に出したリリースによると、サノフィ・アベンティスの低分子量ヘパリンClexane （enoxaparin）の一部バッチから過硫酸化コンドロイチン硫酸が検出されたため、5バッチをリコールしました。


TGAは3月20日にアストラゼネカのヘパリンの一部バッチのリコールを発表しましたが、リリースの中で、低分子ヘパリンの検査も行っていることを明らかにしました。ファイザーの製品（dalteparin）からは検出されず、サノフィ・アベンティスの製品については検査中とのことでした。その後、音沙汰がないので嫌な感じがしていたのですが、予感が当ってしまいました。


Enoxaparin は年商30億ドルを超える大型薬で、在宅治療を含めて様々な用途に使われています。低分子量ヘパリンでは圧倒的なシェアを持っているだけに、今回のリコールがオーストラリアだけで終わるのか、それとも他の地域でも同様な動きが出るのか、気懸かりです。もう一つ引っ掛かるのは、TGAのリリースに、混入が発見された後の対処は国によって異なるという記述があることです。ヘパリンの話なのか、低分子量ヘパリンの話なのか曖昧ですが、もしかしたら、低分子量ヘパリンは混入があっても容認されているのかもしれません。


先日、アメリカや中国など当事国の代表がアメリカで多発した『アレルギー反応』の原因や対策について会議を開いたようです。例によって中国側は、過硫酸化コンドロイチン硫酸が原因とは限らない、多発したのはアメリカだけで他の国では特に増えていないのだからバクスターの製品に固有の原因があるはずだ、と主張しているようです。


一方、FDA側は、in vitro試験で過硫酸化コンドロイチン硫酸が原因であることを突き止めた、と主張しているようです。詳細は論文刊行が予定されている模様ですが、『アレルギー反応』というよりは、レントゲンの造影剤でまれに起きるのと似たような『血圧低下』反応が調停（mediate）されると考えているようです。この反応を惹起するためにはボーラス投与で短時間に大量に投与することが必要で、だから、ボーラス投与が比較的多いアメリカで多発した、ということのようです。


リンク：FDAの記者会見に関するMedPageの記事：意味不明な記述もありますが、記者会見のビデオ（一部のみ）も見ることが出来ます。


バクスターの側でも、過硫酸化コンドロイチン硫酸を混ぜると『低血圧』が起こりうるが、混ぜなければ起きないことをin vitro試験や動物試験で確認したというリリースを出しています。どうでも良いことですが、過硫酸化コンドロイチン硫酸を探知する手法も、今回の実験結果も、FDAとバクスターはお互いに自分が発見したと発表しています。


それはともかく、用法が関係するとなると、もし混入があったとしても、例えば透析時にヘパリンをボーラス投与するのと、安静患者に低分子量ヘパリンを皮下注射するのではリスクが異なるのかもしれません。


低分子量ヘパリンは大丈夫なのか？FDAが何か発表してくれると良いのですが...