ARBの治験が思わしくない結果になると、つい、『ARBはACE阻害剤に肩を並べることはできても凌駕することはできない』という法則を連想してしまいます。今回の発表者であるS. Yusuf博士はHOPE試験の論文の第一著者でもあり、博士自身がHOPE試験に言及していたので、猶更です。その上、私は以前からHOPE試験の結果はおかしいのではないかと思っていましたので、この機会とばかりに関連付けて書いてしまいました。
そこで、今回は、AHA/ASAの卒中・一時的脳虚血発作（TIA）再発予防ガイドラインに即して、PRoFESS試験の結果を振り返ります。
AHA/ASAガイドライン（オープンアクセスです）
- Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack （AHA/ASA 2006）
- Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack, 2008
まず、抗血小板薬に関するリコメンデーションは、
- 非心原性虚血性卒中またはTIAの患者には、卒中の再発やその他の心血管イベントのリスクを削減するために、抗凝固薬より抗血小板薬を推奨する（クラスⅠ、エビデンスレベルA）
- 当初の治療に際して、アスピリン（50-325mg/日）、dipyridamole徐放製剤とアスピリンの併用、そしてclopidogrelは、何れも容認できる選択肢である（I、A）
- アスピリン単剤よりもdipyridamole徐放製剤との併用を推奨する（I、B）
- 直接比較試験に基づいて、アスピリン単剤に代えてclopidogrelを考慮すべきかもしれない（IIb、B）
- アスピリン以外の抗血小板薬の選択に関する十分なエビデンスはない。
- 抗血小板薬の選択は患者のリスク因子や耐容性、その他の臨床的特徴に基づかなければならない。
PRoFESS試験では、dipyridamole徐放製剤とアスピリンのコンビ薬の効果がclopidogrelと比べて非劣性であることが確認されませんでしたが、clopidogrelのほうが優れていた訳でもありません。AHA/ASAのガイドラインには矛盾しないことになります。
次に、血圧管理に関するリコメンデーションは、
- 虚血性卒中またはTIAを経験して超急性期を超えた人には卒中の再発やその他の血管イベントを防ぐために血圧治療を推奨する（I、A）
- 効果は高血圧症の有無を問わないので、全ての虚血性卒中またはTIA患者について、上記の推奨を考慮すべきである（IIa、B）
- 血圧低下目標は不確かであり、また、患者毎に決定されるべきだが、効果に関連が見られるのは平均10/5 mm Hgの削減であり、また、JNC-7（血圧管理ガイドライン）は120/80 mm Hg未満を通常血圧と定義している（IIa、B）
降圧剤のほうは歯切れが悪く、うまく訳せません。解説文によれば、高血圧症患者の卒中・心血管イベント一次予防に有効であるというエビデンスは豊富に存在する一方で、卒中・TIAの二次予防に関するエビデンスは限られているのだそうです。
降圧剤の選択に関する推奨も明確には記されていません。メタアナリシスでは、利尿剤や利尿剤とACE阻害剤の併用で顕著な再発予防効果が見られましたが、ACE阻害剤単剤やベータブロッカーでは見られなかった、と記されています。
ACE阻害剤はHOPE試験とPROGRESS試験が紹介されていますが、良いとも悪いとも言っていません。前者は解釈を巡って意見がまとまらなかったのではないかという印象です。
脳卒中再発予防におけるACE阻害剤の効用が明確でないならば、PRoFESS試験のインプリケーションは、ARBも効果が明確でないのでやっぱり利尿剤が一番、ということになるのかもしれません。
| 卒中 | 群間差（mm Hg） | ||
| ハザードレシオ | 最高血圧 | 最低血圧 | |
| PATS （利尿剤） | 0.71 * | 5 | 2 |
| PROGRESS (perindopril) | 0.95 | 5 | 3 |
| PROGRESS (perindopril+利尿剤) | 0.57 * | 12 | 5 |
| HOPE (ramipril) | 0.68 * | 3 | 2 |
| PRoFESS (telmisartan) | 0.95 | 4 | 2 |
*偽薬群比統計的に有意
それにしても、利尿剤のエビデンスはそんなに強固なのでしょうか？よく引き合いに出されるMRC試験（利尿剤とベータブロッカーを比較）は20年以上前の話で、PATS試験（利尿剤と偽薬を比較）は中国だけで実施された試験のようです。時代や地域が違えば、患者背景や基礎治療の内容が異なるかもしれません。
ACE阻害剤の試験はどちらも違和感のある内容です。HOPE試験（ramipril対偽薬）は脳卒中・TIAだけを対象にした試験ではなく、該当するのは1割強に過ぎませんでした。全体の解析では有意な卒中二次予防効果が見られましたが、脳卒中・TIA既往患者はサンプルサイズの関係で有意差は出ていません。血圧が3/2 mm Hgしか低下しなかった割には卒中が3割以上少なかったのですが、血圧の測定方法が適切でなかった可能性も指摘されているので、この二つの指標の相関関係を知るには適当ではないかもしれません。
PROGRESS試験は脳卒中・TIAだけが対象ですが、治療方法はperindoprilだけでなく利尿剤の併用も認められました（無作為割付け前に医師が申し込んだ場合）。併用例では血圧が12/5 mm Hgと大きく低下し脳卒中も削減されましたが、perindoprilだけを投与した例では血圧の群間差が5/3 mm Hgに留まり、脳卒中リスクに有意差はありませんでした。この試験の解釈は、やっぱりACE阻害剤は駄目と考えることもできますが、利尿剤単剤投与群が設定されていないので、薬の種類の問題なのか、血圧低下幅の違いが原因なのか、ハッキリしません。
どうにも曖昧な話ばかりなので、PRoFESS試験が成功すれば良かったのですが、話が更に複雑になってしまいました。私自身は、血圧の群間差が小さかったことが原因ではないかと想像しています。
この試験に参加した患者は7割以上が高血圧でした。ベースライン時点の平均血圧は144/84 mm Hgなので、偽薬群の患者の担当医がもう少し下げたいと思って降圧剤を追加したとしても非難できません。むしろ、良心的と褒められるべきでしょう。
このような問題を克服するには、例えば、高血圧症の患者を除外しても良かったのではないでしょうか。過去の試験では、血圧が正常な患者にも効果がありました。あるいは、特定の薬剤に拘らずに血圧目標を比較する（130-140 mm Hgと120-130 mm Hgはどちらが良いか）デザインを採用しても良かったのではないでしょうか。
降圧剤のタイプ毎の違いは面白いテーマですが、一方で、患者によって向き不向きがあることも指摘されています。例えば、ACE阻害剤やARBはアフリカ系アメリカ人に対する降圧作用がやや弱く、LIFE試験やALLHAT試験によれば、臨床的な転帰も若干悪そうです。
また、血圧管理目標を達成するために複数の薬を併用しなければいけない患者にとっては、個々の薬の優越はそれほど重要ではないかもしれません。
amlodipineの特許が切れたので、ARB vs. Ca拮抗剤の論争は下火になるでしょう。ARBも数年後に特許切れが始まります。今後は、特定の薬剤にフォーカスした試験ではなく、併用の組み合わせや治療目標を検証する試験が増えていくのではないでしょうか。
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