clopidogrelとPPIの関係

Plavix（clopidogrel）を欧米で共同販売しているサノフィ・アベンティスとブリストル・マイヤーズ スクイブは、カナダでもドクターレターを出したようです。カナダの厚生省のホームページで公開されています。clopidogrelを服用している患者は、プロトンポンプ阻害剤（PPI)のような2C19を阻害する薬を同時使用しないほうが良い、という内容です。

リンクPotential interaction of Proton Pump Inhibitors (PPIs) with Plavix (clopidogrel) - For Health Professionals

エビデンスが明確であるようには思えませんが、H2ブロッカーという代替的な治療法があるので、敢えて危ない橋を渡る必要はないということなのでしょう。

FDAなど監督官庁がこの問題をどの程度重視しているのかも良く分かりません。今年1月にアメリカで承認されたKapidex(ランソプラゾールというPPIのR異性体を用いた新薬)のレーベルにはclopidogrelとの関係は一言も出ていません。審査文書を読んでも、製薬会社やFDAが検討した形跡はありません。経皮的冠介入術・薬物溶出ステント留置術を施行した後はアスピリンとclopidogrelのdual antiplatelet therapyを最低でも1年続けますが、アメリカでは胃腸潰瘍・出血を予防するためにPPIも処方するケースが多いようです。それだけに、等閑にすべき話ではありません。

ところで、このドクターレターに文献として掲載されているものの中に前回書かなかったものがあったので、追加しておきます。


D Sibbing（ドイツ）

Thromb Haemost. 2009 Apr;101(4):714-9.

• デザイン：ＰＣＩ・ステント留置後にアスピリンとclopidogrelを服用していて冠動脈造影術を受けた連続1000人の横断観察的試験。三種類のプロトンポンプ阻害剤服用者とそれ以外の患者のADP誘導性血小板凝集をDynabyte社のMultiplateポイントオブケア･インピーダンス凝集計で計測、比較した。


• 結果：PPI服用者は268人で、その内訳はpantoprazole（本邦未発売）162人、omeprazole64人、esomeprazole42人。omeprazole服用者の血小板凝集は295.5 AU*min（四分位範囲193.5-571.2)でPPI非服用者の220.0（143.8-388.8）より有意に高かった（p=0.001）。pantoprazoleは226.0（150.0-401.5）、esomeprazoleは209.0（134.8-384.8）で非服用者と同程度だった（各p=0.69、p=0.88）。


• 結論：ＰＣＩ後の有害イベントに与える影響を決定するために無作為化臨床試験を行うべき。

Edmund Pezalla

J Am Coll Cardiol, 2008; 52:1038-1039

• デザイン：アメリカの薬品給付管理会社Aetnaの会員データベースの解析。clopidogrelを服用した65歳未満のアドヒランスが良い患者を対象に、その後１年間の保険給付請求を調べ、急性心筋梗塞を示唆する症例を検討した。


• 結果：PPI非服用者（コントロール）は1年心筋梗塞罹患率が1.38％（4800人中66人）、PPI低曝露群は3.08％（712人中22人）、PPI高曝露群は5.03％で、コントロール群と高曝露群の間に有意差があった（p<0.05）。患者背景の偏りを修正するために、虚血性心疾患、鬱血性心不全、高血圧、高脂血症、糖尿病を持つ患者だけを抽出して解析したところ、高曝露群のコントロール群に対する相対リスクは337％で有意差が維持されていた（p<0.05）。


• 結論：保険給付請求データに基づく分析には限界がある。しかし、clopidogrelとPPIの間の潜在的に顕著な相互作用が急性心筋梗塞抑制作用を低下させることをエビデンスが指し示しているように感じられる。

1年心筋梗塞イベント発生率

	コントロール	PPI（低暴露）	PPI（高曝露）
特定リスク因子を 持つ患者数	384	90	536
平均年齢	58歳	58歳	57歳
男性（％）	66.9	64.4	68.1
心筋梗塞発症者	10	9	61
比率（％）	2.6	10	11.38
95％信頼区間	1.01-4.19	3.81-16.19	8.69-14.07

アメリカの新型H1N1感染状況

南半球はインフルエンザシーズンで、アルゼンチンやオーストラリア、ニュージーランドなど様々な地域で新型H1N1ウイルスが流行しています。どんな具合かデータが出るのを待っているのですが、中々発表されません。そうこうするうちに、アメリカのCDCがワクチンに関するFDAの諮問委員会でアメリカの年齢別の感染率などを発表しました。

季節性インフルエンザでは入院する患者の4割以上が65歳以上の高齢者なのですが、新型では4.7％と非常に少なくなっています。但し、感染者のうち5.2％は致死的な結果になりましたので、脅威であることに変わりはありません。

それ以外の人も油断はできません。0-4歳と5-24歳の人は、人口10万人当り19.5人と24人が感染し、4.4人と2.0人が入院しました。感染者の0.2％が死亡しています。

新型の特徴は10代の感染が多いことですが、オブザベーション・バイアスの影響もあるようです。子供は夏休み中にサマースクールに行ったり、イベントに参加したりするので、集団感染しやすく、それだけ目立ちます。帰宅してから他の世代にも移しているのですが、小規模な感染は世間の注目を集めません。今回のCDCの集計のような、客観的な指標を見ることが重要です。

新型は症状が軽いと言われていますが、実際には重い患者もいるため、CDCはリスク因子の解析も進めているようです。その一つが妊婦で、アメリカが（欧州も）妊婦に抗ウイルス剤の使用を認めたのはこれが背景なのでしょう。

アメリカの09/10シーズンのワクチンは、季節性ウイルス用に続いて、新型ウイルス用の生産が始まりました。フランスのサノフィ・アベンティス、スイスのノバルティス、イギリスのグラクソ・スミスクラインとアストラゼネカ、オーストラリアのCSLが受注したようです。アメリカですら供給を外国企業に頼っているんですね。各社が数千人規模の臨床試験を行う予定なので、全体では数万人の症例が集まるでしょう。ワクチンを二回接種しなければいけないのかそれとも一回で済むのか、接種できる人の数か激変しますので、関心のあるところです。

当然のことながら、安全性も重要です。1976年にアメリカでブタインフルエンザが発生した時、政府は国民にワクチン接種を推奨しましたが、結局、このウイルスは流行しませんでした。一方、ワクチンの副作用なのかギラン・バレー症候群という神経性疾患が多発しました。

日本はトリインフルエンザ用ワクチンで医療従事者に治験を行いましたが、3000人中二人が入院するという心許ないものでした。3000万人が接種したら2万人が入院するというのは乱暴な話です。対照群が設定されていないので、ワクチンが原因なのかは分かりませんが、治験に参加した医療従事者はワクチンを必要とする人たち全体と比べれば体が強いでしょうから、実際にはもっと危険である可能性も否定できません。

日本も自給体制を見直し、他の国と共同開発するようにしたほうが、治験実績の多い、その意味でより安全なワクチンを供給できるようになるのではないでしょうか。それ以前に、ワクチンに保険を付けるべきですよね。感染症のワクチンは、その人を守るだけでなく社会全体を守るという側面もあるのですから。

新型H1N1感染率・感染入院率（人口10万人当り）

	0-4歳	5-24歳	25-49歳	50-64歳	65歳-	不明
感染報告数	4,098	19,878	6,713	1,984	439
感染率	19.5	24.0	6.3	3.6	1.1
入院数	799	1,417	906	479	178
入院率	4.4	2.0	1.0	1.1	1.6
年齢構成比	21.1％	37.5％	24.0％	12.7％	4.7％
死亡数	7	43	101	66	23	22
年齢構成比	2.7％	16.4％	38.5％	25.2％	8.8％	8.4％
感染者死亡率	0.2％	0.2％	1.5％	3.3％	5.2％

注：アメリカのCDC調べ、n=33,112、09/7/16現在。

出所：FDA諮問委員会ブリーフィング資料（09年7月23日）（PowerPoint形式のファイルです）。

FDA諮問委員会のONTARGET試験の解釈

telmisartanは海外で発売後10年経ち、アウトカム試験の結果が出て真価が問われる時期になりました。シロクロ決着すれば良かったのですが、却って分からないことだらけになりました。55歳以上の心血管疾患リスクが高い患者を対象に、海外で高く評価されているACE阻害剤ramiprilとイベント発生リスクを比較したONTARGET試験と、ACE阻害剤不耐患者に偽薬と比較したTRANSCEND試験が行われ、脳卒中経験者を対象に再発予防試験PROFESSも行われたのですが...

• ONTARGET試験：主評価項目（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、うっ血性心不全による入院の複合評価項目）の相対リスクはtelmisartan群がramipril群比1.01、95％信頼区間0.94～1.09で非劣性検定成功。両剤併用群はramipril群対比で0.99、0.92～1.07で優越性検定成功せず。併用群は有害イベントが多かった。


• TRANSCEND試験：主評価項目（ONTARGETと同じ）のハザード比はtelmisartan対偽薬で0.92、95％信頼区間0.81～1.05で優越性検定失敗。うっ血性心不全による入院以外の三項目だけの解析では0.87、0.76～1.00でギリギリ有意差が出るが、多重性の調節を行うとp値は0.048から0.068に悪化し有意性が消失。


• PRoFESS血圧治療サブスタディ：脳卒中再発のハザード比はtelmisartan対偽薬で0.95、95％信頼区間0.86～1.04となり有意差なし。二次的評価項目の心血管イベントもハザード比0.94、0.87～1.01で有意差なし。

リンク：循環器トライアルデータベース

ONTARGET

TRANSCEND

PRoFESS

何とも理解しがたい結果になりました。HOPE試験で一躍カリスマ降圧剤になったramiprilと非劣性なら立派な結果ですが、TRANSCEND試験もPRoFESS試験の心血管イベント解析も惜しくも有意差に達しませんでした。イベント数が予想を下回った模様なので検出力不足が原因かもしれず、現に、この二つの試験のプール分析では有意差が出たようですが、薬効のエビデンスとしては迫力がありません。

7月29日にFDAの心臓腎臓薬諮問委員会が検討したのですが、FDAの審査官も諮問委員会も困惑したようです。ブリーフィング資料によれば、FDAはONTARGETが開始される前に、非劣性マージンを1.13ではなく1.08にするよう提案したようです。FDAが効能を承認するためには、『ramiprilは偽薬より優れる』、『telmisartanはramiprilより大きく劣っていない』、『故にtelmisartanは偽薬より優れる』という三段論法を成立させなければならないのですが、ramiprilのHOPE試験が実施されたのは何年も前の話で現在とは標準医療が変わっています。スタチンや抗血小板薬の服用率を見ても一目瞭然です。このため、二つの試験のデータを連結する時の誤差を小さくするために、非劣性検定のハードルを高くするよう求めたのです。

しかし、ハードルを高くすると組入れ症例数が大幅に増えてしまいます。これらの試験（とHOPE試験）を主導したS. Yusuf博士は、25000人を5年間追跡するだけでは足りず5万人が必要となり現実的ではないと反論したようです。

となると、ONTARGET試験の結果の再現性を確認するために他の試験のデータを参照しなければなりませんが、二本とも明確な結果ではありませんでしたので、結局、曖昧なままに終わってしまいます。

諮問委員会は、5人対2人の多数がACE阻害剤不耐患者のみに心血管イベント削減効果を認めるよう勧告しましたが、それ以外の患者については全員一致で認めないよう勧告しました。治験成績とは正反対ですが、これが現実的な判定なのでしょう。

尚、今回の話はtelmisartanの心血管イベント削減効果を否定した訳ではありません。患者背景を見ると7割前後が高血圧症を併発していますが、ベースライン時点の血圧は140/80mm Hg台ですのでまあまあ良く管理されています。この試験はtelmisartanのアドオン試験なのでこのような患者が対象になったわけですが、現実の医療でもっと高い患者にtelmisartanを使うのは有益なはずです。

HOPE試験以来、血圧降下作用を超えた臓器保護作用という魅力的なキャッチフレーズが聞かれるようになりました。ARBはACE阻害剤よりも臓器保護作用が高いことが期待されましたが、アウトカム試験の結果は今ひとつでした。それでも、血圧管理が心血管イベント阻止に有用であることは自明なのですから、降圧を通じた臓器保護作用を期待する分には問題ないでしょう。

これらの試験の敗因については諸説ありますが、FDAは、標準医療が充実した結果、血圧降下剤追加による限界効用が低下したと推測しているようです。血圧降下剤の新薬は乏しく、今後アウトカム試験のデータが期待できるのはolmesartanくらいでしょう。まだ十分な答えが得られたわけではないので、政府が資金を出すなどして、メーカーに頼らずに研究を続行できるよう支援する必要がありそうです。

EUが血漿・尿由来医薬品の規制強化を検討か

90年代後半にイギリスに住んでいた頃、狂牛病事件の経緯に興味を持って調べたことがあります。その後どうなったのだろうと思い、偶々書店で見つけた『プリオン説は本当か』（福岡伸一著、ブルーバックス）という本を買いました。まだ読み終わっていないのですが、推理小説のように面白い本です。狂牛病やvCJD（変異型クロイツフェルト・ヤコブ病）の原因はプリオンなのか、それともウイルスなのか？調べていけば他の病気の解明に役立つ新しい発見が生まれるかもしれません。どちらの説を支持する研究者も、論敵を打破すべく、頑張れ！

そんな時に、欧州医薬品庁EMEAがvCJDやCJDと血漿・尿由来医薬品に関する立場表明を見直す考えを発表しました。輸血を通じたvCJD感染例や、モデル動物の試験で尿に感染性が発見されたことなどから、7年前の立場表明をアップデートする必要が生じたようです。また、05年と07年に開催された会議の結論を反映させることも目的のようです。

リンク：Concept paper on the need to update the Position statement on CJD and Plasma-Derived and Urine-Derived Medicinal Products（09年7月23日付）。10月31日まで公衆の意見を受け付け、最終的に2010年に決定する計画のようです。

この資料には何をどう変えるのか記されていませんが、検査などに関する規制を強化する考えなのでしょう。

ブタインフルエンザウイルスの特徴

日本の研究者が中心になって行った、ブタ由来インフルエンザ・ウイルス(S-OIV)の研究成果がNature誌に発表されました。多面的・包括的な研究で、同じ日本人として胸を張りたい気持ちになります。

リンク：Nature誌：Y Itohら（open accessのようです）

S-OIVは感染力が高く、若い人たちを中心に現在も南半球で流行しています。インフルエンザ感染の多くがS-OIVのようなので、すっかり定着したといえるでしょう。病原性はそれほど高くはなさそうで、国民医療保険の充実していない国（例えばメキシコ）以外では重病・死亡はそれほど多くないようですが、ウイルスは変異するので今後も楽観できるとは限りません。それだけではありません。この論文を読むと、S-OIVは私達が現在思っているほど容易い敵ではないかもしれません。興味深い指摘を幾つか紹介しましょう。

• S-OIVは通常のH1N1ウイルスと異なり肺でも活発に増殖する。感染者から採取したA/California/04/09ウイルス（CA04）をマウス、トリ、サルに感染させ増殖力を季節性A/H1N1インフルエンザ・ウイルスの一つであるA/Kawasaki/UTK-4/09（KUTK-4）と比較したところ、前者は肺などの呼吸器官で高病原性インフルエンザ・ウイルス並みに効率的に増殖したが、後者は限定的だった。CA04が感染したサルの肺はKUTK-4よりも深刻な病変が見られた。CA04に感染したトリはより重度の気管支肺炎を示したが、KUTK-4感染トリの肺は殆どが外見上正常だった。


• ブタはS-OIVに感染しても症状が出にくい。ブタのA/H1N1ウイルスと比較したところ、S-OIVのほうが効率的に増殖したものの、症状は現れなかった。ブタの感染例が報告されていないのは無症候性であることが原因かもしれない。


• ノイラミニダーゼ阻害剤などに感受。in vitro及びマウスの試験で、CA04ウイルスはoseltamivir（タミフル）、zanamivir（リレンザ）、R-125489（第一三共が開発中のリレンザに類似した吸入用薬CS-8958の活性代謝物）、T-705（富山化学が開発中の高スペクトラムRNAポリメラーゼ阻害剤）に感受した。KUTK-4もoseltamivirを除いて感受した。


• 1918年以前に生まれた人の多くは中和抗体を持っている。介護施設や病院の就業者・入院者の血液サンプルを調べたところ、1920年以降に生まれた人ではCA04に対する中和抗体は感知されなかったが、1918年以前生まれでは多くが持っていた。A/H1N1型は1918年の大流行以降も1920年代、50年代、そして77年以降に流行しているが、1918年に大流行したウイルスや密接に関連するヒトH1N1ウイルスに感染した経験のある人しか中和抗体を持っていないことを示している。

今回の研究の留意点は、幾つかの項目ではCA04ウイルスしか試験されていないこと、動物で起きたのと同じことがヒトでも起きるとは限らないこと、CDCの研究では60歳以上（1949年以前に誕生）の３分の１でCA04に対する中和抗体が発見されていること、などでしょう。

S-OIV感染で入院した症例の分析は現在も進行中で、アメリカでは肥満がリスク要因という指摘も出ています。アメリカやフランス、イギリスなどではワクチンの発注も始まったようですが、WHOが配布したウイルスは育ちが悪いようで、歩留まりは季節性インフルエンザウイルスの2-3分の1という話です。10代の人たち全部には行き渡らないでしょうから、国民が納得するような方法で、合併症のリスクが高い人とそうでない人を明確にすることが重要です。しかし、もしS-OIVが本当は高病原性なのだとしたら、線引きが難しくなります。色々な意味で、重要な論文です。

日本人は2C19機能喪失多型が多い

prasugrel（Effient）がアメリカで承認されました。添付文書を読んでいて印象的だったのが、clopidogrelより臨床的な効果が高い理由として、抗血小板作用が高いことだけでなく、CYP2C19多型の影響を受けないことにも言及していることです。後者だけが理由である可能性も指摘しています。確かに、TRITON試験のゲノムサブスタディでは、2C19機能喪失多型を持たない患者には効果が見劣りしました。検出力不足が原因かもしれませんが、保有者の方が少なかったのですから、『非保有者には効果が弱い』という結論を支持しないなら、『保有者には効果が高い』という結論も支持すべきではないでしょう。

さて、アジアの人たちは2C19変異を持っている人が白人より多いようです。そこで、私たち日本人を対象にした調査を集計してみました。健常者やピロリ菌感染者の研究論文６本を集計すると、clopidogrelを活性化するのに必要な2C19に機能喪失変異が全く無い人（Extensive Metabolizer）は35％、二つの遺伝子のうち片方に変異を持ち活性化能力が低そうな人（intermediate metabolizer）が46％、両方とも変異していて活性化出来なさそうな人（poor metabolizer）が19％となりました。こんなに多いとは、驚きです。



2C19機能変異に関する研究結果

第一著者	調査対象	内訳
		n	EM	IM	PM
Ieiri, I	健常者	27	10	10	7
Kimura	九州	140	44	63	33
久保田隆廣	東京	186	65	86	35
石澤幸男	河内町高齢者	108	35	56	17
Sugimoto, M	ピロリ菌陽性 胃癌患者	111	35	47	29
同	ピロリ菌陽性 胃炎・消化性潰瘍	315	120	148	47
梅村和夫	健常者	47	18	20	9
合計		934	327	430	177
構成比		100%	35%	46%	19%

注：EM（extensive metabolizer）はCYP2C19が*1/*1、IM（intermediate metabolizer）は片方が*1以外、PM（poor metabolizer）は両方とも*1以外。

出所：

• Ieiri, Iら：Clinical Pharmacology & Therapeutics (1996) 59, 647-653


• Kimuraら：Ther Drug Monit. 1998;20:243-247


• 久保田　隆廣ら：薬物動態Vol.16 , No.2(2001)pp.69-74


• 石澤幸男ら：弘前医学 55; 18-22、2003


• Sugimoto, Mら：Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 22 Issue 10, Pages 1033 - 1040 2005


• 梅村和夫ら：臨床薬理 Vol. 39（2008）、No. 6 pp.238-242

読むことができなかったもの：

• Tsuneoka, Yら：Life Sciences 59:1711-1715, 1996


• Takakubo Fら：Pharmacogenetics 6:265-267, 1996


• Goldstein JA, Pharmacogenetics 7;59-64, 1997


• Kubota, Tら：Pharmacol 55:2039-2042, 1998


• Itoh, Kら：Biol Pharm Bull 22:77-79, 1999


• Bjornssonら：J. Clin. Pharmacol. 43, 943-967 (2003).


• Yasudaら：Clinical Pharmacology & Therapeutics 84, 417-423 (9 July 2008)


• Myrandら：Clinical Pharmacology & Therapeutics (2008); 84, 3, 347-361

これまでの研究は、抗癲癇薬やプロトンポンプ阻害剤の効果を考えることが動機であったようです。後者は、機能喪失多型しか持っていない患者はプロトンポンプ阻害剤の不活性化が遅いためピロリ菌除菌療法の奏効率が高いようです。2C19*1を一つだけ持っているintermediate metabolizerはpoor metabolizerとextensive metabolizerの中間くらいになっています。治療効果に影響するのは確かなようですが、効果が高まるなら（副作用が高まらないなら）特に問題は無いでしょう。

clopidogrelの場合は全く活性化できない人に投与しても全く効かないでしょうから重要な問題です。以前紹介した論文では、片方だけの変異でも響くようですから、該当者はたくさんいます。

抗血小板薬は出血リスクがありますが、2C19機能喪失変異を持っている人には関係ないでしょう。効果だけでなく副作用も殆ど無いことになりますが、少なくとも医療費の無駄ですし、該当する患者の治療が疎かになります。

prasugrelは日本でも開発されているので、是非、この問題を明確にしてもらいたいと思います。

化学療法誘導性貧血とがん性貧血は全然違う

エポエチンの潜在的な用途の一つである化学療法誘導性貧血を、がん性貧血と混同しているメディアが多いようです。大変重要な違いがあるので、ジャーナリストは気を付けるべきでしょう。

中外製薬はエポジンの適応拡大試験の成功を発表しました。プレスリリースにはがん化学療法施行に伴う貧血とハッキリ書いてあるのですが、どういう訳か、報道ではがん性貧血と書き換えられています。本文を読んだ印象では、言葉づらの問題ではなく、記者が取り違えているようです。中外製薬が誤った説明をしたとは考えられません。がん性貧血用途で開発されていた時代もあったので、おそらく、記者が先入観に囚われて早合点したのでしょう。

中外製薬のプレスリリース（6月30日付）

遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤「エポジンR注」がん化学療法施行に伴う貧血を対象とする第Ⅲ相臨床試験で主要評価項目を達成

日経メディカル　オンラインの記事

中外のエリスロポエチンが、癌性貧血対象フェーズ3で主要評価項目達成、年内申請へ

日刊薬業ウェブ

中外　エポジン、がん性貧血P3で主要評価項目達成（要購読）

事情は協和発酵キリンのネスプも同じです。会社側はがん化学療法による貧血と言っているのに、報道では書き換えられています。

日経メディカル　オンライン

持続型赤血球造血刺激因子製剤　癌性貧血への適応拡大を申請

化学療法誘導性貧血（chemotherapy-induced anemia）とがん性貧血（anemia of cancer）の取り違えがなぜ問題かと言うと、エリスロポイエチンをがん性貧血に用いても輸血リスク削減効果は小さく、それどころか、がんの進行を早めたり静脈血栓を誘導したりして、患者を早死にさせてしまうおそれがあるからです。

エリスロポイエチンの主用途である腎性貧血は、腎臓疾患が原因でエリスロポイエチンの分泌が減少していますので、補充療法は合理的です。しかし、がんの症状として発生する貧血はエリスロポイエチン量が正常であることが多いので、同一視することはできません。

エリスロポイエチンががんの成長因子になりうるかどうか、学者の意見は一致していません。しかし、海外で行われたがん性貧血の試験や、放射線療法付随試験（がん細胞の酸欠状態を改善して放射線感受性を高める手法を試験）では、無増悪生存期間が悪化する兆候が見られました。がん性貧血試験では輸血リスクで有意差が出ませんでした。治療のベネフィットが小さい以上、不確かな副作用であったとしても無視できません。

化学療法誘導性貧血の場合は、複数の試験で輸血リスク削減効果が確認されています。但し、ヘモグロビンを増やしすぎて正常値に近付けようとすると、静脈血栓などのリスクが高まってしまうので、用量は必要最低限に留めるべきです。

FDAはこれらの所見に基づき、適正使用を促す警告を発出しました。日本でもメーカーが医療従事者に警告を出しました。

エリスロポイエチンをがん性貧血に使ってはいけません。ジャーナリストも違いを頭に叩き込み、誤記しないよう気を付けなければなりません。