prasugrelと2C19多型

昨年12月に、Plavix（clopidogrel）は2C19酵素の機能が弱い人には効きにくい、という話を書きました。この試験は第一三共とイーライリリーがアメリカで承認申請したprasugrelとclopidogrelを比較したものですが、論文が刊行されたNew England Journal of Medicine誌にはprasugrelのデータが記されていませんでした。諮問委員会資料に出ていたので補足しておきます。


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prasugrelは2C19多型の影響を受けないようです。論文著者がprasugrelに言及しなかったのは、多型スタディの対象となったサブポピュレーションのclopidogrel群のイベント発生率が全clopidogrel群の発生率よりかなり低かったため、群間比較に適さないと判断したようです。

2C19多型サブスタディ

	prasugrel	clopidogrel
解析対象：
TRITON治験全体	6813	6795
2C19多型サブスタディ	1455	1459
うち、機能低下多型キャリア（％）	28.0	27.1
ノンキャリア（％）	72.0	72.9
主評価項目発生率（％）：
治験全体	9.9	12.1
サブスタディ	9.4	9.3
うち、機能低下多型キャリア（A)	8.5	12.1
ノンキャリア（B)	9.8	8.0
Cox比例HR（A対B)	0.89	1.53
95％CI	0.60-1.31	1.07-2.19

注：主評価項目は心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的卒中。発生率は15ヵ月間のカプラン・メイヤー推定。HRはハザードレシオ。

出所：Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Briefing Document, Eli Lilly


この表のように、clopidogrel群に関しては2C19機能低下多型のキャリアはノンキャリアよりも心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的卒中のリスクが有意に高かったのですが、prasugrel群では有意差はありませんでした。clopidogrelは体内で複数のプロセスを経て活性化されます。prasugrelもプロドラッグですが、プロセス数が少なく、2C19が機能しない患者でも他の酵素で活性化されます。これまでに実施された薬物動態試験でも、ex vivoの血小板凝集阻害試験でも、2C19機能低下多型の影響を受けませんでした。TRITON試験のサブスタディで、臨床的にも影響されないことが確認されました。

prasugrelの弱点は、H2ブロッカーやプロトンポンプ阻害剤を服用している胃内pH値が高い患者で、吸収が悪化・遅延することですが、TRITON試験では服用の有無に関わらずclopidogrelより効果が優れていました。TRITON試験はこの薬の薬物動態的な長所が改めて発揮された、と言えるでしょう。

ところで、冒頭に書きましたように、サブスタディ全体の主評価項目発生率はclopidogrel群もprasugrel群も大差ありませんでした。NEJM論文の付属資料にclopidogrel群の患者背景が出ていますが、サブスタディは東欧の施設で組み入れられた患者が64％と、TRITON試験全体の25％と比べてかなり多くなっています。他の点では大差ないので、この違いが何か影響したのかもしれません。両群を見比べると、キャリアはprasugrelのほうが良く、ノンキャリアはclopidogrelのほうが良い、ということになりますが、このような解釈で正しいのかどうかは良く分かりません。

clopidogrelは2C19多型の影響を受けるがprasugrelは大丈夫、という大変重要なデータなのですが、このデータではprasugrelのほうが効果が高そうには見えないので、宣伝には使いにくいのでしょう。偶々、諮問委員会の資料で見つけることができなかったら、prasugrelのデータを知る機会は永遠になかったかもしれません。