ENHANCE試験 FDAの結論

ezetimibeはアテローム性疾患に十分な効果がないのか？ENHANCE試験の結果は大きな議論を呼びました。FDAも分析を行っていましたが、結論が出た模様です。IMPROVE-IT試験の結果が出るまでは、ezetimibeとsimvastatinの合剤であるVytorinを服用している患者は服用を止めるべきではなく、もし疑問があるなら担当医に相談すべしというものです。リンク：FDAの発表内容

ENHANCE試験は家族性高脂血症（LDL-C受容体の遺伝子変異が原因でコレステロール値が著しく高い）を対象とした2年間の頚動脈内中膜肥厚（cIMT）試験で、ezetimibeとsimvastatinの併用効果をsimvastatinと比較しました。LDL-C低下率では56％対39％と有意な差が出ましたが、cIMTでは有意差が出ませんでした。それどころか、併用群は+0.011mm、単剤投与群は+0.006mmと数値上は悪い結果でした。

しかし、FDAは、これまでの立場、即ち、高LDL-Cは心血管疾患のリスク因子でありLDL-C低下治療はリスクを削減するという考え方を変える必要はない、と結論しました。

FDAによれば、過去のcIMT試験におけるLDL-C値とcIMTの変化の関係から推測すると、併用群は-0.03mm、simvastatin群は+0.02mmとなるはずです。意外な結果になった理由として考えられるのは、

• 治験開始前からコレステロール治療を受けていて元々のcIMT値が正常に近い患者を組み入れたために、治療効果の差が表面化しにくかった。


• 2年間という治験期間が短すぎた。


• ezetimibeの未知の特性がLDL-C低下による良い作用を相殺した。

などです。FDAは、長期大規模アウトカム試験INPROVE-ITの結果が2012年に出るのを待って改めて検討する考えのようです。

今回の発表で興味深いのは、eztimibeにアテローム退縮作用がない可能性も否定していないことです。報道ではFDAがお墨付きしたように書かれていますが、実際は、結論を出すのを先送りしたような格好です。

ところで、ACCの情報提供ウェブサイトで関連のありそうなアンケートを見つけました。半年前に急性心筋梗塞を起こしたことがあり、simvastatinを一日40mg（欧米の標準的用量）服用していて、LDL-C値は109mg/dLの患者にどのようなコレステロール治療を行うか、以下の選択肢から選べ、というものです。1月10日現在の回答を見ると、219件の回答の分布は、

1. simvastatinを80mg（最大承認用量）に増やす：31％


2. ezetimibeを追加する（合剤にスイッチする）：20％


3. atorvastatin 80mg（最大承認用量）にスイッチする：23％


4. rosuvastatin 20mgにスイッチする：19％


5. 今は変更せず、1年後にもう一度コレステロール検査をする：5％

となっています。結構分散していますね。設問の患者はENHANCE試験の対象とは異なりますが、多くの医師が、ENHANCE試験の結果は他の患者にも当てはまると考えているのでしょう。最初の選択肢は奇妙で、simvastatinの40mgと80mgを比較したアウトカム試験では、臨床的転帰に有意差はありませんでした。LDL-C値は97mg/dL程度に下がるでしょうから、NCEP ATP IIIガイドラインが推奨する目標値は達成できることになりますが、simvastatinは3A4相互作用リスクが比較的高いので悩ましいところです。

3と4の選択肢も直接比較アウトカム試験は実施されていないので、エビデンスは万全ではありません。LDL-C値は3が86mg/dL、4も84mg/dL程度に低下するでしょうから、simvastatin増量よりは効果があるでしょう。但し、Vytorin 10/40mgなら77mg/dLともう少し下がるでしょう。

atorvastatin 80mgはPROVE IT試験など複数の試験で忍容性が確認されています。rosuvastatinの20mgはJUPITER試験で用いられ、糖尿病発症率がやや高かったものの、副作用リスクは全体的にリーズナブルなものでした。

このように、2から4までの選択肢は一長一短です。LDL-CはLower is betterなので、2年前なら2か3が一番人気だったのでしょうが、ENHANCE試験で2の人気が下がり、JUPITER試験で4の株が上がったのでしょう。