今年は中高年二型糖尿病患者を対象とした血糖強化療法試験の結果が三本、明らかになりましたが、何れも心筋梗塞など大血管性合併症を防ぐ効果が確認されませんでした。それどころか、三本中一本では心血管疾患による死亡が有意に増え、もう一本でも数値上増えました。
多数決で答えが出るなら話は簡単です。黒と決まったわけではないと開き直ることも可能でしょう。しかし、同じ強化療法といっても特にアグレッシブな治療を行なった試験が二本とも好ましくない結果になったことを考えれば、等閑には伏せません。以下、もう一度振り返ってみましょう。
最初に、三本の試験のデザインを復習しておきましょう。ACCORD試験とVADT試験は対象患者や実施地域が類似しています。異質なのはADVANCE試験で、第一に、組入れ条件でHbA1cを問うていません。血圧降下剤の強化治療試験を兼ねていたことが原因でしょう。平均病歴は他の試験と大差ありませんが、被験者の9％は薬物療法未経験でした。これらのことから、ベースライン時点のA1c平均値が7.2％と他の二本（8.1％と9.4％）より低くなっています。強化療法群の治療目標も6.5％以下と、他の二本（6％未満）より若干高く設定されていました。治験中の低下幅も低下スピードも穏やかだったのはこれが原因でしょう。患者背景でもう一つ目立つのは平均体重が78kgで他の二本が90kg台であるのと好対照です。血糖管理や体重管理が比較的良好な患者を組入れたのがADVANCE試験でした。
| ADVANCE | ACCORD | VADT | |
|---|---|---|---|
| 対象 | 二型糖尿病（HbA1c制約なし）で大小血管性疾患既往又は高リスク、55歳以上 | 二型糖尿病（HbA1c7.5％以上）で心血管疾患既往又は高リスク、40～79歳 | 二型糖尿病（HbA1c7.5％超）で心血管疾患既往又は高リスク、41歳以上 |
| 実施地域 | 欧州、アジア、豪州、北米 | 北米 | 米国 |
| 治療方針 | 強化療法群は≦6.5％、標準療法群は各地域のガイドラインに則る | 強化療法群は<6％、標準療法群は7-7.9％を目指す | 強化療法群は<6％、標準療法群は8-.9％を目指す |
| 追跡期間 | メジアン5年 | 平均3.5年 | メジアン6年 |
| 患者背景： | |||
| 年齢、女、病歴 | 66歳、43％、8年 | 62歳、38％、10年 | 60歳、3％、11.5年 |
| A1c、CVD既往 | 7.2％、32％ | 8.1％、36％ | 9.4％、40％ |
| 体重、血圧、LDL-C | 78kg、145/81、121mg/dL | 94kg、136/75、105mg/dL | 97kg、132/76、105mg/dL |
次に、治療成果を見てみましょう。ACCORD試験もVADT試験も、強化療法群の平均A1cは目標値まで低下しませんでした。達成を目指して多剤併用し、標準療法群と比べてインスリンを積極的に用いたため、16-21％の患者で低血糖イベント（他人の手助けが必要となった事例だけをカウント）が発生しました。
合併症発生率を見ると、三本とも非致死的な心筋梗塞は若干少なく、非致死的脳卒中も同程度または少ないという、有意ではないにせよ好ましい結果になりました。ところが、冒頭に書いたように、ACOORD試験では心血管疾患による死亡が有意に多く、VADTは数値上多く、数値上少なかったのはADVANCE試験だけでした。
| ADVANCE | ACCORD | VADT | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 強化療法 | 標準療法 | 強化療法 | 標準療法 | 強化療法 | 標準療法 | |
| n | 5571 | 5569 | 5128 | 5123 | 899 | 892 |
| A1c（％） | 6.4 | 7 | 6.4 | 7.5 | 6.9 | 8.4 |
| 最大・最小血圧（mmHg） | 136/74 | 138/74 | 126/67 | 127/68 | 125/68 | 126/69 |
| LDL-C（mg/dL） | 102 | 103 | 91 | 91 | 74 | 75 |
| 体重（kg） | 78 | 77 | 97 | 94 | na | na |
| 非致死的心筋梗塞（％） | 2.7 | 2.8 | 3.6 | 4.6 | 6.1 | 6.3 |
| 非致死的脳卒中（％） | 3.8 | 3.8 | 1.3 | 1.2 | 2 | 3.1 |
| 心血管死（％） | 4.5 | 5.2 | 2.6 | 1.8 | 4 | 3.2 |
| 全死亡（％） | 8.9 | 9.6 | 5 | 4 | 11.3 | 10.7 |
| 低血糖症（％） | 2.7 | 1.5 | 16.2 | 5.1 | 21.1 | 9.7 |
| ADVANCE | ACCORD | VADT | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 強化療法 | 標準療法 | 強化療法 | 標準療法 | 強化療法 | 標準療法 | |
| インスリン | 41 | 24 | 77 | 55 | 90 | 74 |
| metformin | 74 | 67 | 95 | 87 | 60 | 55 |
| SU剤 | 91 | 59 | 87 | 74 | na | na |
| グリタゾン | 17 | 11 | 92 | 58 | 72 | 62 |
他の心血管リスク因子の管理状況を見ると、ADVANCE試験は平均血圧も血清LDL-Cも数値が一番悪くなっています。今日のガイドラインに則った多面的な治療を受けている患者を対象に、血糖値の強化療法の意義を探索した試験とは言いにくい内容です。
これらのことを考えれば、病歴が比較的長く心血管リスクも高い中高年を対象に、多面的な治療を行った上で更に、血糖値をアグレッシブに治療した試験、という形容に最も相応しいのはACCORD試験で、その次がVADTとなります。それだけに、この二つの試験の結果を軽視することはできません。
なぜこのような期待を裏切る結果になったのでしょうか？第一に、血糖管理不良の患者だからといって、短期間に大きく低下させると反動がでるのでしょう。ADVANCE試験の研究者は米国糖尿病学会で、血糖値は紳士的に下げるべしと語っていました。欧州糖尿病学会の論評者は、一歩踏み込んで、インスリンのリスクを指摘していました。一日の血糖値の変動が大きくなると酸化ストレスが高まるとか、自律神経型の糖尿病性神経症に低血糖症が重なると有害、とか語っていました。
それでは、どう対処すれば良いのでしょうか。多くの研究者が言っているのは、10年経った段階で慌てて治療するのではなく、もっと早い段階で十分に管理すべきということです。それはその通りですが、病歴の短い患者を対象に実施されたUKPDS試験でも、年を追うにつれて血糖値は上昇していきました。今回の三本の試験の被験者は、決して例外的とは言えないでしょう。努力しても血糖値の上昇を抑えられない人たちはどうしたらよいのでしょうか？
多面的な介入に尽きるでしょう。心筋梗塞リスクを削減するのに一番効果があるのはスタチン、次は血圧降下剤なのですから、治療ガイドラインに則った積極的な治療が最優先です。血糖管理は、個々の患者背景に即してフレキシブルに目標を決めたほうが良さそうです。少なくともACCORDやVADTの患者背景に類似した患者は、多剤併用のリスクに注意すべきでしょう。
アメリカでは今年7月のFDA諮問委員会で、血糖治療薬の承認基準が俎上に上がりました。クリーブランド・クリニックのニッセン博士とデューク大学のクリフ博士という、心臓学の大物研究者が、血糖値が下がればそれで十分という『血糖中心主義』を脱して、新薬が臨床的転帰を改善することを確認するよう主張したのです。二型糖尿病の臨床研究の中心が、代謝学・内分泌学者から心臓学者に変わりつつあることを示しています。
全ての患者を同じように治療するのではなく、若くて寿命の長い患者は十分な血糖管理を行い数十年後の小血管性合併症を防ぐことを優先する。高齢患者は心筋梗塞予防を最大の目標に置き、血糖管理は妥協する、というような使い分けが必要でしょう。勿論、このような使い分けを支持するエビデンスは十分とはいえません。今後も、ACCORDのような試験を積極的に実施する必要があるでしょう。
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